噴霧干燥技術在新型制劑設計與生產中的應用
噴霧干燥技術在新型制劑設計與生產方面應用十分廣泛，通過介紹噴霧干燥技術的基本理論、特點及適用性，對噴霧干燥工藝在吸入制劑、長效注射制劑、無定形藥物制劑制備中的應用現(xiàn)狀和影響參數(shù)等方面的研究進展進行綜述，旨在為其進一步研究、設計、優(yōu)化以及在制劑工業(yè)上的推廣提供借鑒和幫助。
噴霧干燥是工業(yè)上常用的一種干燥技術，以單一工序將溶液、乳濁液或懸浮液等液狀物料干燥成粉狀或者顆粒狀產品。噴霧干燥設備最初由 La Mont 于 19 世紀初期提出，隨著噴霧干燥技術越來越成熟，其設備不斷更新，應用范圍也越來越廣，目前在奶制品、食品、化學、醫(yī)藥等工業(yè)中均具有廣泛的應用前景。噴霧干燥工藝過程簡單、干燥溫和，適合工業(yè)化大生產。在制藥領域，噴霧干燥獨特的優(yōu)勢更是為新型藥物制劑的發(fā)展帶來了契機。本文從近幾年國內外關于噴霧干燥研究的主要成果著手，介紹噴霧干燥技術的基本原理以及在新型制劑設計與生產方面中的一些應用，并對未來噴霧干燥的發(fā)展趨勢進行展望。
1 噴霧干燥技術的原理及優(yōu)點
噴霧干燥技術將液態(tài)物料干燥成粉末，其干燥過程可分為 3 個階段：1）利用霧化器將液體霧化，形成許多細小的霧滴；2）霧滴與干燥的熱空氣直接接觸，溶劑迅速蒸發(fā)，形成干燥顆粒；3）干燥顆粒的分離與收集。噴霧干燥具有很多優(yōu)點：其干燥效率高，霧滴干燥所需時間短，僅需 3~ 5 s。可連續(xù)操作，每小時生產能力可小至幾毫克，大到上百噸，適合工業(yè)化大生產 。在制藥行業(yè)，該技術最初主要是作為一種干燥技術用于將液體加工成粉末產品。近年來，噴霧干燥已成為顆粒工程學的重要應用技術之一。這主要得益于噴霧干燥的另一個優(yōu)點：即通過對處方以及工藝參數(shù)的調整，可以有效控制干燥所得產品中單個顆粒的特性。以下將對噴霧干燥過程進行詳細介紹。
1.1 液體霧化
霧化器是在噴霧干燥過程中的核心裝置，功能是把液體分散成細小霧滴。霧化器的種類有很多，工業(yè)上常用的主要有旋轉式霧化器、二流體式霧化噴嘴以及壓力式霧化噴嘴。近年來，新型的霧化噴嘴的研制和應用也有報道。例如壓電網(wǎng)眼噴嘴，其形成的微細霧滴的粒徑從 300 nm 到 5 mm 不等。另外，同軸超聲霧化器以及三流體霧化噴嘴的應用也有報道。
除了霧化裝置，噴霧干燥的操作條件以及液態(tài)物料的流變學性質也可以影響霧滴的性狀（大小以及粒徑分布）。例如對于旋轉式霧化器，霧滴的粒徑大小受通道設計、霧化盤的角速度以及液體流速的影響；對于二流體霧化噴嘴，熱空氣的流速、密度與液滴粒徑直接相關，熱空氣中氧氣的含量也會影響霧化的過程。液體的流變學性質也是一個重要的影響參數(shù)。一般來說，提高液體的流速會導致霧滴的粒徑變大。液體物料的黏度應該適中，既可以保證穩(wěn)定的流速，又不會因黏度過大導致管道堵塞。
1.2 霧滴的干燥以及顆粒的形成
霧滴形成之后，進入干燥器內，與熱空氣直接接觸。由于溶劑在液體內的蒸氣壓及在氣相的蒸氣壓不同導致霧滴中的溶劑蒸發(fā)，溶質析出形成顆粒。經(jīng)典的干燥理論將霧滴的干燥過程分為 4 個階段：首先是物料預熱階段，此階段霧滴的溫度迅速升高，但質量保持不變；第 2 階段為霧滴恒速干燥階段，此時霧滴的質量迅速下降，尺寸變小，但霧滴表面溫度保持不變；第 3 步為降速干燥階段，液滴表面的溫度迅速升高，顆粒的外殼開始形成并逐漸固化；最后，固化過程由外而內進行，直至顆粒最終形成。霧滴的干燥過程與噴霧干燥所得的顆粒的物理化學性質直接相關。因此，研究霧滴干燥機制以及顆粒形成的過程是對顆粒性質進行合理設計的前提。
1.3 顆粒的分離與收集
噴霧干燥技術中常用的收集干燥產品的裝置有氣旋分離器和袋式過濾器。氣旋分離器是利用空氣介質與顆粒的密度以及速度的不同分離顆粒，袋式過濾器使用一定孔徑的過濾膜截留收集顆粒。最近出現(xiàn)了一種新的收集裝置 —— 靜電式液體沉淀器，被用于 Buchi B-90型納米噴霧干燥機。
2 噴霧干燥技術制備肺部吸入制劑
噴霧干燥非常適合生產用于肺部給藥的可吸入干粉。肺部給藥借由肺與血管氣體交換機制，將藥物運輸至血液循環(huán)。肺部給藥技術以其獨特的優(yōu)點日益受到青睞。肺部給藥具有吸收面積大、酶活性較低、上皮屏障薄、膜通透性高、藥物生物利用度高及生物毒性小的優(yōu)點，因此不僅適用于化學小分子，而且適用于蛋白質、多肽、核酸等生物大分子藥物的給藥。據(jù)報道，藥物經(jīng)肺部吸入后，其生物利用度是采用其他非侵入給藥方式如口腔黏膜、鼻腔、透皮以及口服給藥生物利用度的10 ~ 200 倍。疫苗經(jīng)肺部吸入繼而引發(fā)黏膜以及全身的免疫反應，抗原以固體形式制成干粉，還可以提高其穩(wěn)定性，因此該領域也是目前的研究熱點之一。但是肺部吸入制劑的開發(fā)還存在一些難點。首先，呼吸系統(tǒng)復雜的解剖結構會影響藥物在肺部的沉積。研究表明，只有空氣動力學直徑在 1 ~ 5 μm 的顆粒能夠沉積在肺的深部以進入體循環(huán)。但是，如此細小的顆粒往往會有很強的凝聚力和黏附性，導致顆粒易于吸附于噴霧裝置表面。由于顆粒易于聚集，吸入的藥量中僅有 10%~ 30% 可以發(fā)揮藥效。除此之外，肺部巨噬細胞的清除作用也會對藥效有影響。
值得一提的是，噴霧干燥可以通過調整工藝和配方實現(xiàn)對氣動顆粒粒度和流動特性的精確操控以解決上述問題。眾所周知，粒子的空氣動力學直徑與粒子的幾何尺寸呈正比，與粒子的密度呈反比。在此基礎上，Edwards 等提出了制備低密度大顆粒的設想。這種顆粒有較大的幾何粒徑，可以改善顆粒的流動性和分散性，但是密度較低，因此保證了較小的空氣動力學直徑。依據(jù)該理論，采用噴霧干燥技術制備了幾何粒徑在 5 ~30 μm 范圍而密度為 0.4 g · cm-3 的中空大顆粒。實驗結果表明，這種顆粒分散性好，肺部有效沉積率為 65% ~95%[24]，且不易被巨噬細胞系統(tǒng)清除，繼而延長藥效。制備此種顆粒時，常用的成殼材料是二棕櫚酰卵磷脂（ DPPC），其表面活性高，水溶性低。在噴霧干燥過程中， DPPC 分子可以自行組裝形成規(guī)則的脂質結構，導致其在液滴中的擴散速度降低，再加上較低的飽和溶解度，使得霧滴在早期干燥過程中即形成一層外殼，最終得到中空低密度顆粒。DPPC 也是一種膜滲透促進劑，可以提高多肽及蛋白類藥物的生物利用度。
白蛋白也可以用作成殼材料。白蛋白有很強的表面活性，可以吸附于空氣-水的界面。以 DPPC 和白蛋白作為輔料制備的多孔顆粒很適合作為肺部吸入的干粉制劑。除此之外，低水溶性的氨基酸，如亮氨酸也可以用作噴霧干燥中的成殼材料。當處方中同時使用多種成殼材料時，哪種材料起主要作用主要取決于各個材料在霧滴表面到達臨界濃度所需的時間。
PulmoSpheres 技術也可以用于制備低密度可吸入的干粉。簡言之，這種方法用乳劑作為液狀物料進行噴霧干燥。多孔殼由藥物和賦形劑（如磷脂）組成。微球的制備需兩步：首先將藥物溶于碳氟化合物水性乳液的連續(xù)相中；再將該乳液噴霧干燥，分散的碳氟化合物作為發(fā)泡劑，保持微粒呈漂浮狀，使得干燥的霧滴具多孔性。
3 噴霧干燥技術在長效注射制劑研發(fā)中的應用
隨著基因重組等生物技術的飛速發(fā)展，多肽、蛋白質類藥物不斷涌現(xiàn)。與傳統(tǒng)的化學合成藥物相比，這類藥物具有以下特點：生理活性高且療效穩(wěn)定、針對性強而毒副作用小、用量少。但是多肽、蛋白質類藥物還具有相對分子質量大，體內外穩(wěn)定性差，易在體內酶、微生物、體液作用下降解，生物膜通透性差等缺點，這使得多肽、蛋白質類藥物的臨床應用大受限制�；谝陨咸攸c，此類藥物一般注射給藥，基本劑型是注射劑和凍干粉針劑。但由于其半衰期短，該類藥物必須頻繁給藥，導致患者的依從性差。因此，目前的研究熱點是將蛋白多肽類藥物制成長效注射微球制劑 [ 如聚乳酸-羥基乙酸共聚物（ PLGA）微球 ]，這樣不僅能夠有效防止藥物在體內快速降解，還能將藥物緩慢釋放送達體內的作用部位，從而達到長效緩釋目的。
載蛋白多肽類藥物的 PLGA 微球的制備方法有多種，如復乳法、噴霧干燥、電噴霧法、微流體技術等。噴霧干燥技術可用于制備長效注射 PLGA 微球制劑。但由于蛋白或多肽類藥物多易溶于水，難溶于有機溶劑，為克服 PLGA 和主藥溶解度的差別，可采用聚乙二醇（ PEG）修飾增加蛋白類藥物在有機溶劑中的的溶解度。研究發(fā)現(xiàn)，在特定的有機溶劑中，加入PEG，可以增加蛋白類藥物的溶解度。這主要是因為 PEG 與蛋白質在極性溶劑中可通過非共價作用形成穩(wěn)定的納米復合物，再把該復合物均勻地溶解在含有PLGA 的二氯甲烷中并進行噴霧干燥得到 PLGA 微球。這種 PEG 增溶技術已被用于制備牛血清白蛋白（ BSA）或重組人生長激素（ rhGH）的長效 PLGA 微球，所得微球可以緩釋釋放BSA和rhGH長達30 d，且降低突釋。值得一提的是，釋放后的蛋白分子結構完整，無聚集。另外，可以將蛋白藥物以固體顆粒形式分散在骨架材料的有機溶劑中，再將該混懸液噴霧干燥制備長效微球。上述方法雖可以制備蛋白或多肽類藥物的緩釋微球，但是制備工藝較復雜。在制藥行業(yè)，急需一種簡單、快速的方法制備此類微球，以便于工業(yè)化大生產。近年來，關于同軸超聲噴嘴的應用被陸續(xù)報道 。在這些研究中，超聲噴嘴被改裝后，具有同軸管道。通過此管道可以分別導入 2 種不同性質的液體，因此可以大大簡化對液體的前處理且保證連續(xù)操作。微球的形成有2種機制，一種理論認為，載藥水性溶液與有機聚合物溶液在空中發(fā)生碰撞，由于兩種液滴的表面張力不同，藥物被包裹于聚合物形成微球；另一種理論認為，兩種液滴在霧化之前，形成類似乳狀的混合液體。其中，一種液體在霧化器表面形成一層臨時的薄膜。在同軸超聲噴嘴中，這層薄膜有助于兩種液體形成乳液，然后再分散形成很多的細小的微球。最新的研究表明，采用同軸超聲噴嘴生產的 PLGA 中空微球可以用于組織工程學。筆者所在課題組探索了采用三流體噴嘴制備載多肽或蛋白類藥物的 PLGA 微球的方法。通過不同管道分別導入蛋白藥物的水溶液和高分子材料有機溶液，可以一步制備載多肽或蛋白類藥物的高分子材料微球。通過調整工藝以及處方參數(shù)，可以對微球的特性進行優(yōu)化。例如，在蛋白水溶液中加入親水性高分子材料（如透明質酸）可以增加水相溶液的黏度，進而可以有效地調整蛋白藥物在顆粒形成過程中的擴散行為，最終可以調整蛋白藥物在 PLGA 骨架中的分布情況及蛋白藥物的釋放行為。
4 噴霧干燥技術在無定形藥物制劑研發(fā)中的應用
在新藥研發(fā)中，越來越多的水難溶性藥物進入新藥候選化合物的隊伍中 。難溶性藥物在制劑開發(fā)過程中會帶來很多困難，比如較低的溶出速率。與晶型藥物相比，固體藥物的無定形狀態(tài)是藥物分子排列的無序狀態(tài)，這種物質狀態(tài)具有較大的單位表面自由能，因而具有更高的表觀溶解度，可增加藥物的生物利用度，促進藥物的快速吸收。但其熱穩(wěn)定性差，在制備、儲存和給藥等過程中易轉變?yōu)榉�(wěn)定的結晶型。因此將晶型活性藥物成分（ API）無定形化，制備成無定形固體分散體（ amorphous solid dispersion， ASD），使無定形API 長期穩(wěn)定，為藥物制劑開發(fā)尤其是難溶性候選化學物制劑的開發(fā)，提供了一種新方法。在科學研究和工業(yè)生產中，常采用研磨法將藥物與載體混合后，強力而持久地研磨一定時間，使晶型藥物轉變成無定形狀態(tài)，均勻分散于載體材料中。也可將晶型藥物溶解在溶劑中或高溫熔融法破壞晶型結構，通過溶劑的快速揮發(fā)或者使熔融狀態(tài)的藥物快速冷卻，制備無定形固體分散體。噴霧干燥法利用噴霧壓力和高壓干燥的熱空氣，使溶劑瞬間加熱蒸發(fā)為氣體而制備無定形固體分散體。相對于制備固體分散體的其他方法，噴霧干燥法具有工藝放大簡單、可連續(xù)化生產、過程溫和適用于熱敏感藥物等優(yōu)點。在現(xiàn)代醫(yī)藥工業(yè)中，利用噴霧干燥法制備固體分散體，為難溶性藥物的口服生物利用度問題提供了一種有效的解決方案。
大量研究表明噴霧干燥產品的性質受到許多因素的影響，這些因素主要可以分為處方因素和工藝因素。噴霧干燥法制備無定形固體分散體所需的液體物料主要包括 API、載體材料或其他的賦形劑以及溶劑。其中，處方因素包括溶劑種類、藥物和載體材料性質、溶液固含量、溶液黏度和表面張力等；工藝因素包括噴霧壓力、噴液流量、干燥溫度和噴霧氣體流量等。這些因素相互交叉影響，并最終決定噴霧干燥產品的質量。例如溶劑的選擇對制備固體分散體至關重要，可以影響其性狀以及藥物的釋放行為。溶劑可以是單一或者幾種溶劑聯(lián)合使用。溶劑種類可以是水性溶劑，或醇類（例如甲醇、乙醇或異丙醇）或其他有機溶劑（例如二氯甲烷、丙酮、甲基乙基酮、二 烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、氯仿和乙腈）。其中，最為常用的是二氯甲烷，這主要是因為其沸點低、揮發(fā)性高，對多種藥物和聚合物具有優(yōu)秀的增溶能力，但二氯甲烷有一定的毒性。人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調會（ ICH）三方協(xié)調指南Q3C（ R5）將二氯甲烷歸為二類溶劑，濃度限度為 0.06 %。溶劑的增溶能力對于制備無定形固體分散體至關重要。藥物或聚合物在溶劑中不完全溶解、沉淀、混合不均勻都會導致噴霧干燥后得到的固體制劑中組分分布不均勻。多數(shù)的固體分散體載體都是水性聚合物，在有機溶劑中溶解度不佳，因此常常聯(lián)合使用多種溶劑，比如醇類與二氯甲烷、醇類與水，以及丙酮與甲醇。例如，使用水-乙醇-二氯甲烷混合物溶解具有不同的溶解度的伊曲康唑和聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物（ KollicoatIR）制備無定形固體分散體。制備萘普生-聚乙烯吡咯烷酮（ PVP）固體分散體時，采用二氯甲烷-丙酮作為混合溶劑比甲醇-丙酮和二氯甲烷-甲醇可以獲得更好的藥物與聚合物相容性。該研究還發(fā)現(xiàn)，采用良溶劑-抗溶劑體系進行噴霧干燥，相比于僅使用良溶劑，藥物和聚合物的相容性更好，結晶度低，物理穩(wěn)定性佳。另外，聚合物在溶劑的構象對終產物固體分散體的性質也有影響。由于聚合物與溶劑分子之間的相互作用，聚合物鏈可以以伸展或者緊密狀態(tài)存在于溶劑中。這種不同的構象導致聚合物與藥物之間不同程度的相互作用，進而導致霧滴在干燥過程中形成顆粒的機制不同。據(jù)報道，乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素（ HPMC-AS）在溶液狀態(tài)下形成納米聚集體，這種聚集體對藥物吸收時維持過飽和狀態(tài)至關重要 。工藝參數(shù)（如出入口的溫度）會直接影響霧滴干燥過程中熱量和物質的交換。一般來說，入口溫度越高，形成的顆粒粒徑越大。噴霧干燥過程中，也可導致晶體藥物的形成。這取決于顆粒的溫度以及材料的玻璃化轉變溫度（ Tg）的差值。溶劑的揮發(fā)速度快，霧滴中傳質與傳熱速度快，藥物沒有足夠的時間形成立體的晶格結構，因此可以抑制藥物以晶體狀態(tài)析出。但是對于不同的藥物，入口溫度對其結晶過程的影響不同。如入口溫度在 134 ~210 ℃范圍內，可以得到結晶程度很高的乳糖晶體 [46]。呋塞米在低入口溫度下噴干，得到的粉末具有較低的Tg（ 44 ℃），而高溫度下，其 Tg 為 54 ℃。
隨著藥物研究的發(fā)展，無定形固體分散體在改善藥物溶解性、溶出度等方面的優(yōu)勢勢必為新藥研發(fā)注入新的活力。但是由于無定形狀態(tài)的藥物往往穩(wěn)定性不佳，因此輔料和制劑工藝都應當慎重篩選，從晶型的角度對無定形固體分散體進行質量控制，以確保藥物不論是在儲存過程中，還是在胃腸道環(huán)境中，不發(fā)生晶型轉變，成為低能態(tài)的穩(wěn)定晶型。
噴霧干燥作為一種工藝簡單、經(jīng)濟、方便、可工業(yè)化大生產的制備技術，已經(jīng)在制備吸入制劑、長效注射制劑，以及無定形藥物領域中得到廣泛應用。但是研發(fā)人員也應該看到，該技術也有一些缺點：例如，當制備無定形藥物制劑時，收集器中收集到的粉末可能流動性不佳，從而影響操作的連續(xù)性；某些藥物由于 Tg 較低，干燥的粉末容易粘壁。此外，一些問題也需討論：例如蛋白或多肽類藥物在干燥過程中是否會產生不可逆的損傷（如結構的破壞或喪失生物活性），等等。國內外噴霧干燥機生產廠家以及該領域的專家正在努力不斷提高技術以及科研水平，解決噴霧干燥在制藥領域的技術難題。相信在不遠的將來，隨著新型噴嘴以及霧化器的研制，噴霧干燥技術在制藥工業(yè)領域中會有更廣泛的應用前景。
